Manipulasi Gugus Fungsi

Gugus pelindung

Sintesis organik merupakan suatu proses merancang molekul/senyawa organik yang diinginkan dengan bahan (senyawa) organik yang sering dijumpai di laboratorium dengan tujuan mendapatkan (produk) senyawa dengan rendemen yang tinggi dan jalan sintesis yang efektif.

Yang mana di dalam sintesis organik ini banyak sekali hal yang perlu diperhatikan dan dibutuhkan,dimana salah satunya adalahGugus pelindung,dan pada blog ini akan dibahas mengenai gugus pelindung.

A.   Pengertian Gugus Pelindung

Gugus pelindung atau gugus proteksiadalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimiaberlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini memainkan peranan penting dalam sintesis organikmultitahap.Dan dimana Kemoselektivitas itu sendiri adalah memilih untuk dapat mereaksikan salah satu gugus fungsional dari dua gugus yang berada pada satu molekul,jadi secara tepatnya Reaksi kemoselektivitas ini akan terjadi pada pereaksi dimana pereaksi hanya bereaksi dengan gugus fungsional yang dikehendaki (tertentu) atau hanya bereaksi sampai pada tahapan tertentu atau menghasilkan suatu produk dengan stereokimia tertentu.

Nah dimana didalam sintesis organik,pada prakteknya kemoselektivitas ini dilakukan dengan cara melindungi gugus yang tidak dikehendaki untuk bereaksi dengan suatu gugus pelindung (protecting group).dan Pada akhir reaksi gugus pelindung dilepaskan dengan suatu pereaksi tertentu.

Pada dasarnya munculnya kemoselektivitas ini dikarena seringkali ditemukan didalam sintesis misalnya kita memiliki molekul (senyawa) yang akan direaksikan namun molekul/senyawa tersebut mengandung dua gugus fungsi yang reaktif padahal kita hanya menginginkan salah satu dari kedua gugus tersebut yang bereaksi,maka itu salah satu cara untuk mengatasi permasalahan ini adalah dengan menggunakan gugus pelindung.

Contoh:

Suatu senyawa ketoester (1) mengandung dua gugus karbonil yang berbeda kereaktifannya.Gugus karbonil keton kereaktifannya lebih tinggi dibandingkan karbonil ester,karenanya jika senyawa tersebut direduksi akan menghasilkan alkohol (2) bukan alkohol (3).untuk mereduksi ester menjadi alkohol,lazimnya digunakan LiAlH₄ dan NaBH₄ sebagai reduktor.Namun produk yang dihasilkan masih dominan kearah alkohol (2) karena faktor kereaktifan.Agar alkohol yang dihasilkan adalah alkohol (3),gugus karbonil keton harus dilindungi terlebih dahulu (misalnya dirubah menjadi asetal).

—  Proteksi melibatkan 3 langkah reaksi, yaitu:

                   1. Pembentukan suatu turunan yang inert

                       (Direaksikan dengan gugus proteksi)

                   2. Menjalankan reaksi yang diinginkan

                   3. Melepaskan kembali gugus proteksi

·         Gugus Pelindung yang baik harus memenuhi persyaratan sebagai berikut:

1.    Mudah dimasukkan dan mudah pula untuk dihilangkan.

2.    Resisten terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi.

3.    Sedapat mungkin resisten terhadap berbagai macam varietas reagen.

Berikut ini adalah tabel yang menampilkan beberapa macam gugus pelindung yang tersedia untuk semua gugus fungsional.

 

Berikut ini contoh penggunaan gugus pelindung pada sintesis alkohol primer dari senyawa ester.

Transformasi keseluruhan yang diperlukan dari senyawa ester ke alkohol primer .Ini adalah dengan perubah karbonil dari Ester menjadi OH (reduksi), yang memerlukan LiAlH₄, tetapi penggunaan LiAlH₄ juga akan mempengaruhi karbonil (hal tersebut tidak diinginkan).maka untuk menghindari agar karbonil pada keton di molekul itu tidak ikut dipengaruhi pula yang pertama kita lakukan adalah melindunginnya yang  Secara konseptual, ini adalah seperti kita memberikan karbonil itu penutup (ditunjukkan di bawah ini) sehingga kita tidak perlu khawatir untuk merubah karbonil pada ester dengan LiAlH₄

Pada kenyataannya, " penutup molekul ini " adalah gugus pelindung. Dalam contoh ini, kita melindungi keton sebagai Asetal (yang merupakan eter dan tidak bereaksi dengan LiAlH₄).

Kemudian kita bisa mereduksi ester menjadi alkohol primer

Dan terakhir kita menghilangkan gugus pelindung (deproteksi)

Dan berikut ini mekanisme lengkap dari reaksi yang terjadi diatas dimana sintesis alkohol primer dari ester.

      

Contoh lain dari penggunaan gugus pelindung yaitu adalah perlindungan gugus fungsi karbonil keton saat mereduksi aster untuk membentuk alkohol.berikut reaksinya:

Dimana bila molekul diatas diberikan gugus pelindung (menjadi asetal),maka ketika direduksi dengan LiAlH₄ gugus karbonil pada ketonnya tidak akan terpengaruh melainkan hanya karbonil ester saja yang berubah menjadi alkohol,berbeda dengan tidak diberi gugus pelindung pada karbonil ketonnya maka saat diberikan LiAlH₄ semua gugus karbonil yang ada pada molekul tersebut akan berubah menjadi alkohol atau diol,tentu molekul target tidak akan didapatkan,maka itu sangat penting untuk menggunakan gugus pelindung di dalam suatu sintesis.

Didalam sintesis bukan hanya penggunaan gugus pelindung saja yang penting namun Deproteksi juga penting,karena dalam pembentukan produk yang diinginkan gugus pelindung yang telah digunakan harus kita hilangkan yang disebut dengan deproteksi. Dimana Deproteksi itu sendiri merupakan suatu keadaan dimana adanya penghilangan (reduksi) suatu gugus pelindung sehingga berubah menjadi suatu gugus fungsi awal. Adapun penghilangan gugus pelindung tersebut dapat terjadi karena beberapa hal, diantaranya yaitu:

• Solvolisis dasar penguraian oleh pelarut (contoh: Hidrolisis, Alkoholisis)
• Hidrogenolisis
• Logam berat
• Ion fluoride
• Fotolitik
• Asam / basa
• Elektrolisis
• Eliminasi reduktif
• β – eliminasi
• Oksidasi
• Substitusi nukleofilik
• Katalisis logam transisi
• Enzim

Contohnya saja pada reaksi yang telah terjadi seperti contoh diatas deproteksinya dilakukan dengan mereaksikan senyawa diatas dengan sebuah asam sehingga gugus pelindung yang melindungi karbonil keton dengan membentuk asetal dapat lepas menjadi karbonil keton kembali.

Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang digunakan dalam suatu reaksi kimia dengan tujuan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis. Dalam pemilihan gugus pelindung yang baik ini sendiri terdapat beberapa kriteria, yaitu :

·       Mudah dimasukan dan dihilangkan

·       Tahan terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi

·       Stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi khusus untuk mengenbalikan gugus fungsi aslinya

·       Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihapus

Gugus pelindung ditambahkan ke dalam molekul dengan modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini berperan penting dalam sintesis organik multitahap.

Dalam beberapa preparasi senyawa organik, ada bagian spesifik pada molekul yang tak dapat bertahan pada kondisi reaksi ataupun pereaksi yang digunakan. Oleh karena itu, bagian tersebut, harus dilindungi dengan suatu gugus yang disebut gugus pelindung. Contoh gugus pelindung adalah, litium aluminium hidrida yang bersifat sangat reaktif namun merupakan sangat beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol. Pereaksi tersebut akan mudah sekali bereaksi dengan gugus karbonil, tanpa dapat menseleksi mana gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Pada saat reduksi ester dibutuhkan tetapi ada gugus karbonil lainnya dalam molekul target tersebut, maka penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, pada karbonil tersebut harus diubah ke dalam gugus yang tidak bereaksi dengan hidrida yaitu gugus asetal. Asetal disini berperan sebagai gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal dihilangkan (direaksikan dengan asam berair), mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deproteksi.

Gugus pelindung umumnya digunakan dalam pekerjaan laboratorium skala kecil dan pengembangan awal dalam proses produksi industri karena penggunaannya akan menambah tahapan reaksi dan biaya material pada proses tersebut. Namun, ketersediaan unit dasar pembangun kiral yang murah mampu menanggulangi tambahan biaya tersebut (misalnya asam sikimat untuk oseltamivir).

Proteksi asetal pada gugusketon saat proses reduksi ester, terhadap reduksinya menjadi suatu diol ketika gugus tersebut tidak dilindungi.

Alkil eter dan alkoksialkil

Eter tetrahidropiranil adalah guugs pelindung yang stabil akan dihapus oleh asam-katalis hidrolisis. Misalnya, geraniol yang dilindungi sebagai geraniol tetrahidropiranil eter di hadapan piridinium p-toluenesulfonate (PPTs) reagen. Yag terjadi disini adalah eter dibelah dengan PPTs di ethanol 39 hangat.

Eter silil

Sifat alkohol akan cepat bereaksi dengan trialkilsilil klorida (R3SiCl) yang akan memberikan trialkilsilil ethers59 (ROSiR3) dengan adanya amina  yaitu seperti  trietilamina,  piridin,  imidazole   atau   2,6-lutidine. Tidak seperti 3-alkil halida, klorida trialkilsilil (R3SiCl) mengalami substitusi nukleofilik dengan mekanisme yang mirip dengan SN2. Anion enolat yang diperoleh  dari  alkohol bereaksi dengan klorida trialkilsilil (R3SiCl), menghasilkan eter trialkilsilil (R3SiOR) oleh substitusi pada oksigen. Kekuatan luar biasa dari Si-O obligasi dikombinasi lagi C-Si panjang ikatan (Crowding kurang sterik) berfungsi untuk menstabilkan transisi seperti yang ditunjukkan dalam Skema 1,28.

Gugus pelindung diol secara umum

Diol (1,2 dan 1,3) secara umum melindungi O,O-asetal dan ketal. Asetal adalah senyawa dengan struktur umum RR1 C (OR2) (OR3), dimana R dan R1 mungkin adalah H (tapi tidak diperlukan), tetapi R2 dan R3≠ H. Ketal adalah bagian dari asetal dimana baik R maupun R1 adalah H.

Gugus pelindung amina secara umum

Gugus pelindung Imida dan amida: Kelompok ftalimida telah berhasil digunakan untuk melindungi gugus amino. Pembelahan dari N-alkilftalimida (1,81) mudah dilakukan dengan hidrazin, dalam larutan panas atau dalam dingin untuk waktu yang lama untuk memberikan 1,82 dan amina. Basa-katalis hidrolisis N-alkilftalimida 1.81 juga memberikan yang sesuai amina (Skema 1,32).

 

Gugus	Gugus Pelindung	Penambahan	Penghilangan	Ketahanan Gugus Pelindung	Pereduksi Gugus Pelindung
Aldehid (RCHO)	Asetal (RCH(OR’)2)	R’OH, H*	H*/H2O	Nukleofil, basa, reduktor	Elektrofil, oksidator
Keton	Asetal (ketal)		H*/H2O	Nukleofil, basa, reduktor	Elektrofil, oksidator
Asam (RCOOH)	Ester RCOOMe RCOOEt RCOOCH2Ph RCOOBu-t RCOOCH2CC3 Anion RCOO-	CH2N2 EtOH/H* PhCH2OH/H* H*, t-BuOH/H Cl3CCH2OH Basa	HO*/H2O H2, kat atau HBr H* Zn.MeOH Asam	Basa lemah, elektrofil Nukleofil	Basa kuat, nukleofil, reduktor Elektrofil
Alkohol (ROH)	Eter ROCH2Ph Asetal THP MEM Ester RCOOR’	PhCH2Br Basa R’COCl Piridina	H2, kat/HBr H*/H2O ZnBr2 NH3, MeOH	Elektrofil, basa, oksidasi Basa Basa Elektrofil, basa, oksidasi	HX(X-nukleofil) Asam Asam Nukleofil
Fenol Ar-OH	Eter ArOMe Asetal ArOCH2Ome	Me2SO4 K2CO3 MeOCH3Cl Basa	HI, HBr atau BBr3 HOAc, H2O	Basa, elektrofil lemah Basa, elektrofil lemah	Serangan oleh elektrofil pada cincin Serangan oleh elektrofil pada cincin
Amina R-NH2	Amida RNHCOOR’ Uretan RNHCOOR’ Flalimida	R’OCOCl Kloroformat R’OCOCl Anhidrida ftalat	HO-/H2O H+/H2O R’=CH2Ph H2, kat/HBr R’=Bu-t H+ NH2NH2	Elektrofil Elektrofil Elektrofil	Basa, nukleofil Basa, nukleofil
Tiol			HO-/H2O	Elektrofil	Oksidasi
RSH	AcSR	RSH + AcCl +Basa	HO-/H2O	Elektrofil	Oksidasi

Permasalahan :

1. Apa yang mendasari kemoselektivitas ini sering muncul dalam reaksi? 

2.  Bagamaimana untuk  menghindari agar karbonil pada keton di molekul itu tidak ikut dipengaruhi pada perubahan karbonil dari ester? 

3. Mengapa alkohol akan cepat bereaksi dengan trialkilsilil klorida (R3SiCl) ?